Инфекционный мононуклеоз

 

 

Случай из практики. Пациент Н., 28 лет. Обратился в Профессорский лечебно-консультативный центр БелМАПО. 

 

Из анамнеза: ранее болел его сын — температура, боль в горле, затрудненное носовое дыхание. 

 

Мальчику поставили диагноз «ОРВИ», он поправился за неделю; лабораторные исследования не проводились.

 

Н. заболел остро: температура до 39 °С, боль в горле, трудно дышать носом. Врач поликлиники назначил парацетамол, полоскание зева антисептиком; диагноз «ОРВИ». Состояние не улучшалось; на 5-й день болезни пациент заметил, что у него увеличились лимфоузлы, изменив конфигурацию шеи. 

 

Кожные покровы без особенностей. Увеличены заднешейные, переднешейные, подчелюстные, затылочные, паховые, подмышечные лимфоузлы (до 3 см в диаметре), при пальпации безболезненные, плотно-эластичные, не спаяны с окружающими тканями. Гепатомегалия (+2 см). Спленомегалия (+3 см).

 

Язык обложен белым налетом, влажный. Слизистая задней стенки глотки ярко гиперемирована. Миндалины гиперемированы, рыхлые, значительно увеличены, налетов нет. 

 

Предварительный диагноз: инфекционный мононуклеоз. Лабораторные исследования его подтвердили.

 

В общем анализе крови лейкоцитоз 22,3×109/л с лимфомоноцитозом: лимфоциты 51%, моноциты 6%, атипичные мононуклеары 18%; в остальном гемограмма без особенностей. В биохимическом анализе повышен показатель СРБ до 31,9 мг/л, функциональные печеночные пробы в пределах нормы.

 

В сыворотке крови антитела к ВЭБ — VCA — IgM. Их выявление подтвердило диагноз окончательно.

 

Несмотря на благополучный эпиданамнез, проведено обследование для исключения ВИЧ-инфекции — методом ИФА антитела к ВИЧ не обнаружены.

 

Инфекционный мононуклеоз (ИМ) — острое антропонозное вирусное инфекционное заболевание, обусловленное вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ) с характерной триадой симптомов (лихорадка, поражение ротоглотки, полилимфоаденопатия), а также увеличением печени и селезенки и специфическими изменениями гемограммы. До 95% населения инфицированы ВЭБ. 

 

У детей чаще протекает малосимптомно, у взрослых — в большинстве манифестные формы заболевания в виде острой, как правило, неверифицированной респираторной инфекции или ИМ. Пациенты в основном выздоравливают, но остается пожизненная персистенция ВЭБ в организме. Реже первичное инфицирование ВЭБ может иметь неблагоприятные последствия, когда формируются лимфопролиферативные и онкологические заболевания, синдром хронической усталости, ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром, что обусловлено иммунодефицитом. 

 

ВЭБ относится к семейству герпесвирусов (Herpesviridae). Оно представлено ДНК-вирусами, заражающими позвоночных, в т. ч. человека. Герпесвирусы содержат двунитчатую ДНК, имеют гликолипопротеиновую оболочку. Размеры вирусных частиц — от 120 до 220 нм. 

 

Подсемейства: 

 

• альфа-герпесвирусы (Аlphaherpesvirinae, α-герпесвирусы) — HSV-1, HSV-2, VZV; 

• бета-герпесвирусы (Betaherpesvirinae) — CMV-4, HHV-6, HHV-7; 

• гамма-герпесвирусы (Gammaherpesvirinae) — EBV-5, KSHV-8. 

 

Из более 100 описанных герпесвирусов заболевание человека вызывают 8 (см. табл. 1). 

 

 

Эпидемиология. Источник инфекции — человек с манифестной или стертой формой болезни, а также носитель возбудителя. 

 

Инфицированные выделяют вирус с последних дней инкубации на протяжении 6–18 месяцев. В смывах из ротоглотки у 15–25% серопозитивных здоровых людей также обнаруживают вирус. Эпидемический процесс поддерживают лица, ранее перенесшие инфекцию и на протяжении долгого времени выделяющие возбудителя со слюной. Механизм передачи аэрозольный; путь воздушно-капельный, реже  контактно-бытовой (при поцелуях, половом акте). Инфекция может попасть в организм при переливании крови, а также во время родов.

 

Естественная восприимчивость высокая. О наличии врожденного пассивного иммунитета свидетельствует крайне низкая заболеваемость детей 1-го года жизни. Любые иммунодефицитные состояния способствуют генерализации инфекции.

 

Патогенез. Вирус проникает в верхние отделы дыхательных путей и поражает эпителий и лимфоидную ткань рото- и носоглотки. Отмечают отек слизистой оболочки, увеличение миндалин и регионарных лимфоузлов. При последующей вирусемии возбудитель внедряется в В-лимфоциты; находясь в их цитоплазме, распространяется по организму. Это приводит к системной гиперплазии лимфоидной и ретикулярной тканей, в периферической крови появляются атипичные мононуклеары (активированные Т-лимфоциты). Развиваются лимфаденопатия, отек слизистой носовых раковин и ротоглотки; увеличиваются печень и селезенка. Гистологически выявляют гиперплазию лимфоретикулярной ткани во всех органах, лимфоцитарную перипортальную инфильтрацию печени с незначительными дистрофическими изменениями гепатоцитов.

 

Репликация вируса в В-лимфоцитах стимулирует их активную пролиферацию и дифференцировку в плазмоциты. Последние секретируют иммуноглобулины низкой специфичности. Одновременно в остром периоде заболевания нарастают количество и активность Т-лимфоцитов. Т-супрессоры сдерживают пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов. Цитотоксические Т-лимфоциты уничтожают инфицированные вирусом клетки, распознавая мембранные вирус-индуцированные антигены. Вирус остается в организме и персистирует всю последующую жизнь, обусловливая хроническое течение заболевания с реактивацией инфекции при снижении иммунитета.

 

Клиника. Инкубационный период длится 30–50 дней. Возможен продромальный, не имеющий специфической симптоматики. 

 

 

Заболевание начинается остро или постепенно. При последнем варианте несколько дней наблюдают субфебрильную температуру, недомогание, слабость, повышенную утомляемость, катаральные явления в верхних дыхательных путях — заложенность носа, гиперемию слизистой оболочки ротоглотки, увеличение миндалин. 

 

При остром начале температура тела быстро поднимается до высоких значений. Пациенты жалуются на головную боль, а также в горле при глотании, озноб, усиленное потоотделение, ломоту в теле. В дальнейшем температурная кривая может быть различной; длительность лихорадки — от нескольких дней до 1 месяца и более.

 

Конец 1-й недели — разгар болезни. Возникают все основные клинические синдромы: общетоксические явления, ангина, назофарингит, полилимфоаденопатия, гепатолиенальный синдром. Самочувствие ухудшается. Могут появиться заложенность носа, гнусавость голоса, становится трудно дышать. При поражении зева нарастает боль в горле, развивается ангина в катаральной, язвенно-некротической, фолликулярной или пленчатой форме. Гиперемия слизистой выражена нерезко, на миндалинах — рыхлые желтоватые легко снимающиеся налеты (в некоторых случаях напоминают дифтерийные).

 

С первых же дней увеличены лимфатические узлы; характерна симметричность их поражения. Наиболее часто при мононуклеозе увеличиваются затылочные, подчелюстные и особенно заднешейные с обеих сторон по ходу грудино-ключично-сосцевидных мышц. Лимфоузлы уплотнены, подвижны, при пальпации безболезненны или болезненны незначительно. 

 

Размеры варьируют от горошины до грецкого ореха. Подкожная клетчатка вокруг узлов может быть отечной.

 

В период разгара заболевания у большинства увеличены печень и селезенка, последняя значительно. Иногда развивается паренхиматозный гепатит с желтухой или без нее. 

 

Вероятна экзантема пятнисто-папулезного характера, не имеющая определенной локализации. Быстро исчезает без лечения, не оставляя следов на коже. Как правило, связана с употреблением антибиотиков, чаще аминопенициллинов.

 

Пик заболевания — 2–3 недели, затем наступает период реконвалесценции. Самочувствие улучшается, температура спадает, постепенно исчезают ангина и гепатолиенальный синдром. В дальнейшем нормализуются размеры лимфатических узлов. 

 

Время реконвалесценции индивидуально, иногда субфебрильная температура тела и лимфаденопатия сохраняются несколько недель.

 

Возможные варианты течения заболевания: 

 

• малосимптомное с фарингитом и тонзиллитом, без всего клинического симптомокомплекса ИМ; 

• тифоподобное — с лихорадкой и лимфаденопатией, без фарингита. 

 

В большинстве случаев прогноз благоприятный.

 

Осложнения при ИМ редки. К ним относятся: 

 

1. Разрывы селезенки. 

2. Обструкция верхних отделов респираторного тракта из-за резко выраженной лимфоидной гиперплазии и отека слизистой. 

3. Гематологические осложнения. Около 50% пациентов с ИМ имеют умеренную тромбоцитопению в пределах 100 000–140 000/мл. Описаны также гемолитическая и апластическая анемии, тромбоцитопеническая пурпура, ДВС.

4. Неврологические синдромы — Гийена — Барре, парез тройничного нерва, менингоэнцефалит, асептический менингит, поперечный миелит, периферический неврит, неврит зрительного нерва. Неврологические осложнения редки, развиваются через 2–4 недели и позже после дебюта заболевания. 

5. Более частое осложнение — присоединение бактериальных инфекций, вызванных золотистым стафилококком, стрептококками и др. 

 

Случай из практики. Пациентка Ч., 11 лет. Заболела остро — температура 38–39 °С, боль в горле, вслед за этим появилась легкая желтуха. Врачом поликлиники выявлены гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, назофарингит, ангина. С диагнозом «инфекционный мононуклеоз» девочку направили на госпитализацию в детскую инфекционную больницу.

 

В гемограмме умеренный лейкоцитоз (11,05×109/л) с лимфомоноцитозом: лимфоциты 62%, моноциты 10%, атипичные мононуклеары 7%. При исследовании сыворотки крови методом ИФА выявлены антитела к ВЭБ — VCA — IgM, IgG EA, что подтверждало диагноз. 

 

Констатировано паренхиматозное поражение печени: гепатомегалия, билирубинемия 55,9 мкмоль/л, включая 19,2 мкмоль/л прямого, гиперферментемия (АЛТ 188 МЕ/мл, АСТ 142 МЕ/мл), при этом другая этиология гепатита исключена (aнти/HCV — отрицат.). Вместе с тем уже в первом анализе крови отмечена  анемия (эритроциты 2,98×1012/л, Hb 86 г/л), которая быстро прогрессировала: через день — эритроциты 2,3×1012/л, Hb 68 г/л, ретикулоциты 55%, гематокрит 20,8%. В крови выявлен анизоцитоз умеренный смешанный, моча приобрела оранжевый оттенок, определен уробилин. Снизилась осмотическая резистентность эритроцитов, показатель СОЭ увеличился до 46 мм/час. Наличие желтухи, непрямая реакция билирубина в крови, высокий уробилин в моче, анемия, ретикулоцитоз, сниженная осмотическая резистентность эритроцитов позволили констатировать гемолитическую анемию — наиболее частое осложнение ИМ. Одновременно отмечено снижение числа тромбоцитов — с 192×109/л до 124×109/л. 

 

Диагноз: инфекционный мононуклеоз (IgM VCA, IgG EA, ВЭБ+), тяжелое течение; на фоне которого развилась прогрессирующая гемолитическая анемия неуточненной этиологии и тромбоцитопения. Пациентку перевели в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, где диагноз подтвержден, проведен курс ГКС-терапии. С улучшением девочка выписана домой.

 

ВЭБ может поражать различные органы, что будет представлено пневмонитом, миокардитом, панкреатитом, мезаденитом, миозитом, гломерулонефритом, генитальными язвами и др.; у иммунокомпетентных пациентов вышеперечисленные осложнения очень редки. 

 

Менее 5% беременных чувствительны к ВЭБ-инфекции, обычно вероятность тератогенного риска даже у серонегативных женщин мала. 

 

ИМ и лимфопролиферативные нарушения состояния. ВЭБ является триггером лимфопролиферативных нарушений (состояний), к числу которых относятся: гемофагоцитарный (лимфогистиоцитарный) синдром, лимфоидный гранулематоз, X-сцепленная лимфопролиферативная болезнь, посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь. 

 

Гемофагоцитарный, или лимфогистиоцитарный, синдром — редкое заболевание, обусловленное дисфункцией цитотоксических 

 

Т-клеток и естественных киллеров. Триггером могут служить и другие вирусы. Клинически гемофагоцитарный синдром проявляется длительной лихорадкой, рефрактерной к антибиотикам, спленомегалией, отечным синдромом, геморрагическим синдромом, гепатомегалией, симптомами поражения ЦНС. Характерна цитопения в периферической крови с вовлечением 2 и более ростков кроветворения, коагулопатия, наиболее часто проявляющиеся гипофибриногенемией, реже — тотальной гипокоагуляцией. 

 

Среди показателей биохимического анализа крови наиболее характерны гипертриглицеридемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, а также повышение уровней билирубина, лактатдегидрогеназы. Увеличен ферритин сыворотки. В спинномозговой жидкости — умеренный лимфоцитарно-моноцитарный плеоцитоз, повышение уровня белка. В миелограмме при стандартном окрашивании отмечается полиморфная картина костного мозга с активированными моноцитами/макрофагами, явлениями фагоцитоза клеточных элементов (эритроцитов, реже — тромбоцитов и лейкоцитов). 

 

Лимфоидный гранулематоз — ангиодеструктивное поражение лимфоидной системы, как правило, на фоне иммунодефицита. Клинические симптомы: лихорадка, кашель, недомогание, потеря веса, а также вовлечение легких, почек, печени, кожи, подкожно-жировой клетчатки, ЦНС в патологический процесс.

 

X-сцепленная лимфопролиферативная болезнь — иммунодефицит, на фоне которого развивается тяжелый, часто с летальным исходом ИМ.

 

Посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь характеризуется широким спектром клинических проявлений — от доброкачественной поликлональной В-клеточной пролиферации до злокачественной В-клеточной лимфомы. Частота и выраженность посттрансплантационной лимфопролиферативной болезни зависит от степени иммуносупрессии.

 

Злокачественные новообразования. ВЭБ — онкогенный вирус, может трансформировать В-лимфоциты в злокачественный фенотип и индуцировать развитие лимфомы Бёркитта (характерна для детей из экваториальной Африки), назофарингеальной карциномы (Азия), Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина.

 

ВЭБ и ВИЧ-инфекция. Отмечается ряд заболеваний, выявляемых при ВИЧ-инфекции или частота которых существенно возрастает у ВИЧ-инфицированных, т. к. ВИЧ значительно повышает риск развития хронических лимфопролиферативных заболеваний, таких как неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, лимфоидный интерстициальный пневмонит, гладкомышечные опухоли.

 

Риск неходжкинской лимфомы или первичной лимфомы ЦНС у ВИЧ-инфицированных тесно связан с уровнем CD4. У пациентов с меньшим количеством CD4 наиболее часто диагностируют первичную лимфому ЦНС и экссудатов, в то же время у ВИЧ-инфицированных с более высоким уровнем клеток CD4 выявляют неходжкинские лимфомы и лимфому Бёркитта. 

 

Большинство ВИЧ-ассоциированных лимфоидных опухолей относятся к диффузной В-крупноклеточной лимфоме, которая включает в себя и первичную лимфому ЦНС. Частота лимфомы Бёркитта у ВИЧ-ассоциированных пациентов составляет, по данным разных авторов, до 30–40%. Гораздо реже диагностируют первичную лимфому экссудатов, плазмобластную лимфому и лимфому Ходжкина. Могут развиваться и другие подтипы лимфом. 

 

Для ВИЧ-ассоциированных лимфом характерен быстрый рост. Поражение костного мозга диагностируют у 25–40% пациентов, ЖКТ — у 26%, вовлечение в опухолевый процесс ЦНС — у 12–57%. 

 

Лимфоидная интерстициальная пневмония (лимфоцитарный интерстициальный пневмонит — ЛИП) характеризуется лимфоцитарной инфильтрацией интерстиция альвеол и воздушных пространств. Представляет собой аутоиммунный процесс или неспецифическую реакцию на инфицирование вирусами ВЭБ, ВИЧ.

 

Отмечается инфильтрация альвеол и альвеолярных перегородок малыми лимфоцитами и различным количеством плазматических клеток. Редко могут быть неказеозные гранулемы. Чаще всего встречается у детей, страдающих ВИЧ-инфекцией, и людей любого возраста, имеющих аутоиммунные заболевания. Симптомы лимфоидной интерстициальной пневмонии: кашель, прогрессирующая одышка, влажные хрипы. Диагноз устанавливается после анализа анамнеза, результатов физикального обследования, лучевых исследований, а также функции легких и гистологии биоптата легкого. 

 

Волосатая лейкоплакия обусловлена персистенцией и реактивацией ВЭБ в эпителии ротовой полости. Это одна из форм лейкоплакии, свидетельствующая об иммуносупрессии. Наблюдается исключительно при ВИЧ-инфекции, а также других иммунодефицитах (например, после системных заболеваний или приема иммунодепрессантов при трансплантации органа). 

 

Волосатая лейкоплакия проявляется нитевидными образованиями на латеральной поверхности языка, иногда на слизистой щеки и в иных местах в полости рта. Название заболеванию дали из-за того, что паракератотический поверхностный слой при гистологическом исследовании имеет «волосатый» вид. 

 

Гладкомышечные опухоли — лейкомиомы и лейкомиосаркомы — более характерны для ВИЧ-инфицированных детей. 

 

Хроническая (персистирующая) ВЭБ-инфекция — редкое заболевание, выделяющееся персистенцией ИМ-подобных симптомов на фоне пролонгированной активной ВЭБ-инфекции. Симптомы включают лихорадку, лимфаденопатию, гепатоспленомегалию с изменением функции печени и цитопениями. ВЭБ рассматривается в качестве одного из этиологических факторов синдрома хронической усталости. При диагностике данной формы заболевания учитываются перенесенный острый ИМ или не более чем за 6 месяцев тяжелое заболевание, диагностированное как первичный ИМ, или заболевание, ассоциированное с высокими титрами антител IgG к ядерному антигену ВЭБ (анти-EBNA), поскольку данные антитела экспрессируются, когда вирус приобретает состояние латенции. При этом в периферической крови выявляется ДНК ВЭБ в высоком титре. Гистологическое подтверждение диагноза основывается на вовлечении в процесс ряда органов: интерстициальная пневмония, гипоплазия элементов костного мозга, увеит, лимфаденопатия, персистирующий гепатит, спленомегалия. Характерно нарастание виремии в пораженных тканях (доказанное методом гистохимической иммунофлуоресценции с ядерным антигеном ВЭБ или ПЦР-идентификацией ДНК ВЭБ).

 

 

Наиболее явный признак — изменения гемограммы: умеренный лейкоцитоз, относительная нейтропения со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, значительное (более 60%) увеличение количества лимфоцитов и моноцитов. В крови атипичные мононуклеары — клетки с широкой базофильной цитоплазмой, имеющие различную форму, — не менее 10% (хотя их число может достигать 90%). Появление атипичных мононуклеаров в периферической крови бывает отсроченным — до конца 3-й недели болезни. В период реконвалесценции количество нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов постепенно нормализуется, однако довольно часто атипичные мононуклеары сохраняются длительно. Вирусологические методы диагностики (выделение вируса из ротоглотки) не применяют. 

 

Разработаны серологические способы определения антител различных классов к антигенам (см. табл. 2, 3). 

 

 

Нуклеарный (ядерный) антиген (EBNA). IgG-антитела к ядерному антигену (анти-EBNA) экспрессируются, когда вирус приобретает состояние латенции, к 6–12-й неделе после симптомов ИМ, и персистируют всю жизнь. Их выявление в начале заболевания исключает острый ИМ.  

 

Ранний антиген (ЕА). Антитела к раннему антигену (анти-EA) определяются при появлении клинических симптомов ИМ. 

 

Существуют 2 подтипа антител EA IgG: anti-D и anti-R. Выявление анти-D свидетельствует о настоящем ИМ, они исчезают при выздоровлении. 

 

Антитела к ядерному антигену класса IgG EBNA (анти-EBNA IgG) появляются позже всех, в острой фазе заболевания выявляются редко, их уровень возрастает в период выздоровления (3–12 месяцев), могут сохраняться в крови в течение многих лет после болезни. Отсутствие анти-EBNA IgG при наличии анти-VCA IgМ и анти-ЕА IgG указывает на текущую инфекцию; обнаружение анти-EBNA IgG, как правило, говорит о персистирующей инфекции. 

 

Если нет возможности определить анти-VCA IgM, применяют серологические методы обнаружения гетерофильных антител. 

 

Последние образуются в результате поликлональной активации В-лимфоцитов. Недостаточная специфичность реакции Пауля — Буннеля с эритроцитами барана (диагностический титр 1:32) и реакции Гоффа — Бауэра с эритроцитами лошади снижает их диагностическую ценность.

 

Методом ПЦР можно выявлять ДНК ВЭБ в цельной крови или плазме, а также в слюне и клетках пораженных тканей. 

ИМ у пациентов с лихорадкой, фарингитом и лимфаденопатией следует дифференцировать со стрептококковой, цитомегаловирусной, ВИЧ-инфекцией и токсоплазмозом. Синдром ИМ с атипичным лимфоцитозом способны индуцировать некоторые лекарственные препараты: фенитоин, карбамазепин, изониазид, миноциклин. При лимфаденопатии и спленомегалии иногда приходится исключать лимфому.

 

 

Пациенты с ИМ, как правило, нуждаются только в симптоматической терапии. 

 

При лихорадке и выраженном недомогании могут быть показаны противовоспалительные препараты, такие как парацетамол. 

 

Необходима гидратация, адекватное питание. 

 

Показание для антибактериальных препаратов — присоединение вторичной бактериальной инфекции (лакунарной или некротической ангины, пневмонии, плеврита и др.). Используются лексредства группы цефалоспоринов 2–3-го поколения, линкосамидов, макролидов — в терапевтических дозах на 5–7 (реже 10) дней. Противопоказаны препараты группы аминопенициллинов (ампициллин, амоксициллин), ингибитор-защищенные амоксициллины из-за возможности развития экзантемы.

 

Глюкокортикостероиды (ГКС) показаны пациентам с тяжелыми формами ИМ, осложненными обструкцией дыхательных путей, неврологическими и гематологическими процессами. При остром ИМ рекомендуют принимать ГКС в среднесуточных дозах коротким курсом — 3–5 (реже 7) дней с быстрой отменой. Рутинное назначение ГКС не показано.

 

Противовирусная терапия неэффективна, невзирая на то, что ряд препаратов способен подавлять активность ДНК-полимеразы ВЭБ in vitro: ациклические аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир, пенцикловир, валацикловир, валганцикловир, фамцикловир); ациклические аналоги нуклеотидов (цидофовир, адефовир); аналоги пирофосфатов («Фоскарнет» — фоскавир; фосфоноацетиловая кислота). Препараты не результативны при латенции вируса. При остром инфекционном мононуклеозе возможна краткосрочная супрессия вирусной репликации, но воздействия на продолжительность заболевания и выраженность клинической симптоматики нет. 

 

Проведенный метаанализ 5 рандомизированных контролируемых испытаний с участием 339 больных ИМ, принимавших ацикловир («Зовиракс»), включая 2 исследования с внутривенным введением пациентам с тяжелой формой ИМ, не показал эффективности препарата (в сравнении с плацебо). 

 

При тяжелых формах ИМ с противовоспалительной целью можно назначать внутривенно иммуноглобулины в дозе